一文读懂 黑色素瘤的（新）特别设计治疗

丹麦临床审计学术研究所的 van Zeijl 有数期对脑瘤的（另行）基本功能放射治疗进行了的系统综述，文中发备注在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有多人至死于脑瘤，其发病部将仍逐年增长速度，目前为止 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年共存部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年共存部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，手术后仍是放射治疗的基石，但也许改进术式，仅仅改用手术后都很难进一步提较高共存部将，无需借助基本功能放射治疗意图。

的系统靶向放射治疗和自体疗法已被证明有效，学术研究者参考资料了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切除脑瘤的就其 II/III 期临床，以分析（另行）基本功能放射治疗对较持续性脑瘤的。

基本功能放射治疗

基本功能放射治疗的临床主要以外会在移出肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，外临床针对较持续性 II 期病征或 IV 期病征。放射治疗模式有数化疗、自体放射治疗、介导、HIV、外用 CTLA-4 炎症、外用 PD-1 炎症、BRAF 和 MEK 抑止（参阅所示 1）。

所示 1 脑瘤的系统放射治疗的发展

1． 化疗

尽管中间体部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出普遍性脑瘤的标准放射治疗方案，中会位共存为 5.6～11 月末。由于既往学术研究样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 自体放射治疗

自体疗法是通过诱导病征肿瘤细胞、增强自体无需的话来对外用乳腺癌，应用信息技术前景较好。由于脑瘤是自体原普遍性强悍的乳腺癌之一，有数数十年该信息技术学术研究广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被同意运用于基本功能放射治疗，2011 年开始自体均会抑止日渐发端，这些自体疗法有非常较高的中间体部将、非常长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 介导

IFNa 放射治疗后期脑瘤的效果都未给与证明，FDA 同意 IFNa 运用于基本功能放射治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 试验（RCT），该试验辨识较高施打 IFNa 无需延长无复时有发共存（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对很小（n = 280）且学术研究辨识口服致癌普遍性极佳。之后的 RCTs 和其他学术研究都仍未证明 IFNa 能延长远期无移出共存（DMFS）和 OS。

该口服存在争议性的另一个原因就是其严重的致癌普遍性抑制作用严重降低了病征的共存恒星质量。未来学术研究应致力于识别受益于 IFN 放射治疗的亚组一些人，以避免无获益一些人不感兴趣故意的放射治疗。目前为止发掘出异丙醇（IFN-a-2b）只不过能延长 IIb/III-N1 期和肿胀型病征的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正在进行或已完毕的较持续性脑瘤基本功能放射治疗的 III 期临床

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b对应观察普遍性学术研究往北OS, RFS, QoL, 致癌普遍性精神突起态R完毕等待时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹他汀

对应1年较高施打重新分配IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 致癌普遍性

精神突起态

C

完毕等待时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹他汀

对应

安慰剂

往北

OS, RFS, QoL, 致癌普遍性

精神突起态

F

完毕等待时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母他汀

对应

1 年较高施打重新分配 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 致癌普遍性

精神突起态

R

完毕等待时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母他汀

对应

安慰剂

往北

OS, RFS

精神突起态

R

完毕等待时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹他汀和安慰剂意味着纳武他汀

对应

1 年纳武他汀和安慰剂意味着伊匹他汀

往北

OS, RFS

精神突起态

C

完毕等待时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

对应

安慰剂

往北

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

精神突起态

C

完毕等待时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

妥善处理

1 年近尤特尼或曲美替尼

对应

安慰剂

往北

OS, RFS, 安全普遍性

精神突起态

C

完毕等待时间

2018

备注

R-招揽，C-停止，F-完毕，PEG-异丙醇化，IFN-介导，

OS-总共存，RFS-无复时有发共存，QoL-共存放射治疗

2) HIV

脑瘤HIV可诱发持续普遍性的炎症以阻止移出。脑瘤白血球强调类似于的就其外用体，最单纯的HIV是能包含所有就其外用体仅有需外用体递呈白血球（APC）识别并诱发非常进一步的自体无需的话。现代外用体异质普遍性和诱发的自体抑止相对较弱，此时HIV有可能非常快地发挥抑制作用。

为了让自体白血球造成的HIV是典型的核心内容放射治疗，但混合物这些HIV耗时很久，这给同种异体HIV的应用信息技术遗留了空间。既往临床辨识目前为止的同种异体HIV的欠佳，有些甚至有可能致癌，而自体HIV前景较好，2014 年 Wilgenhof 等为了让自体大脑皮质突起白血球（DC）放射治疗 III/IV 期术后病征，6.4 年中会位随访期再一有 1/3 病征无病共存且最少 50% 的病征共存者。

3) 外用 CTLA-4 炎症

白血球致癌普遍性 T 白血球就其外用体 4（CTLA-4）是自体均会酶抑止，CTLA-4 联结 APC 能抑止 T 白血球功能，进而削弱病征自身的炎症。伊匹他汀可以阻碍 CTLA-4 抑制作用，促进 T 白血球再生和增殖。临床医生无需提防伊匹他汀的副抑制作用，最常见的较高血压有数发烧、大肠、内分泌的系统副中间体（如垂体机能减退、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度劳累。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 仅有辨识伊匹他汀特别是在提较高 III-IV 期病征中会位 OS，28.5% 的病征疾病给与了控制。因此拉丁美洲处方管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹他汀运用于 III 和 IV 期不可切除脑瘤病征的放射治疗。目前为止有数项临床仍在进行，以学术研究不同施打伊匹他汀针对不同依此病征的。

4) 外用 PD-1 炎症

程序普遍性至致死细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是白血球备注面的 T 白血球共抑止酶。正常组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后无需抑止主因的自体无需的话，保持自体耐受。脑瘤白血球强调 PD-L1 无需抑止 T 白血球再生和增殖，外用 PD-1 炎症无需阻碍这一抑制作用。

相比伊匹他汀，外用 PD-1 炎症的副抑制作用较多于时有发生但致癌普遍性极为，主要的副抑制作用有数发烧、大肠、糖尿病甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及瘙痒、瘙痒症等毛发致癌普遍性中间体。

2015 年 EMA 同意外用 PD-1 炎症纳武他汀和帕母他汀运用于放射治疗不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 同意为首应用信息技术纳武他汀和伊匹他汀放射治疗后期脑瘤。学术研究证明纳武他汀特别是在提较高 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后科研人员积极参与了数项就其临床比较外用 PD-1 炎症与外用 CTLA-4 炎症或 IFNa 的，以及外用 PD-1 炎症运用于可切除后期脑瘤病征的，目前为止试验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 抑止

约 50% 的脑瘤病征存在 BRAF 基因型，基因型与日照时数有关。诱导的苏氨酸转移酶 BRAF 通过诱导丝裂原再生细胞转移酶（MAPK）渠道在白血球增殖中会发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的半胱氨酸转移酶。

学术研究辨识 BRAF 抑止威罗菲尼和近尤特尼无需诱发 III-IV 期 BRAF 基因型的病征造成浓烈的无需的话，但 6～8 月末后病征会显现出耐药普遍性和疾病进展，这种耐药普遍性外是由于 BRAF 再诱导或 MEK 基因型（参阅所示 2）。

为首应用信息技术 BRAF 抑止和 MEK 抑止无需延长 PFS 和 OS，增加中间体部将。常见的口服副中间体有数关节痛、劳累、脱发、恶心和发烧，BRAF 抑止还能诱发肤危害，如瘙痒、光敏、主因复合，甚至毛发。

所示 2 BRAF 抑止时有发生耐药普遍性的物理现象

另行基本功能放射治疗

另行基本功能放射治疗不仅能增加实体的预后，还能提较高手术后切除部将和局部控制部将，其无需通过监测中间体和术后流行病学进行分析，对另行基本功能放射治疗不无需的话的病征可以改以非常合适的妥善处理。较持续性脑瘤的另行基本功能放射治疗还处在现代阶段，以自体放射治疗有别于，有数介导、外用 CTLA-4 炎症、外用 PD-1 炎症、BRAF 和 MEK 抑止、T-VEC，就其临床仍在进行中会。

（T-VEC 是一种溶瘤菌株，2016 年被同意运用于放射治疗后期脑瘤。T-VEC 无需在白血球中会复制并刺激这些白血球造成粒白血球-巨噬白血球小山刺激因子（GM-CSF），当这些白血球裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）基本功能放射治疗在后期脑瘤的较好引起了广泛的重视，大家都在翘首期待 III 期临床的的测试结果，鉴于前期试验观察到的经常性事件严重影响病征日常生活恒星质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存恒星质量的分析。

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编辑： 汪宇慧