一文读懂 黑色素瘤的（从新）辅助治疗

荷兰临床研究工作审计研究工作所的 van Zeijl 全面性对皮俯癌的（上新）特别设计疾人着手了该系统流行病学，书评出版在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有余人惨死于皮俯癌，其患疾率仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期较高血压的 5 年求生率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期较高血压的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期较高血压，疗程仍是疾人的基石，但毕竟改进术式，仅仅转用疗程都不能更进一步提较高求生率，必需为了让特别设计疾人手段。

该系统靶向疾人和complex疗法已被证实理论上，研究工作者查询了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除皮俯癌的之外 II/III 期临床研究工作，以风险评估（上新）特别设计疾人对较高风险皮俯癌的。

特别设计疾人

特别设计疾人的临床研究工作主要集中在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的较高血压，部份临床研究工作针对较高风险 II 期较高血压或 IV 期较高血压。疾人方式仅限于肌肉注射、complex疾人、介导、接种、其则会 CTLA-4 其则会体、其则会 PD-1 其则会体、BRAF 和 MEK 胺（详见布 1）。

布 1 皮俯癌该系统疾人的发展

1． 肌肉注射

尽管质子化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到适度皮俯癌的标准疾人建议，中位求生为 5.6～11 年初。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步研究工作。

2． complex疾人

complex疗法是通过触发较高血压complex该系统、更高complex；也来对其则会乳癌，广泛应用前景较差。由于皮俯癌是complex原适度最弱的乳癌之一，近数十年该课题研究工作广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被批准用作特别设计疾人，2011 年开始complex若有胺渐渐兴起，这些complex疗法有更较高的质子化率、更长的无疾求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 介导

IFNa 疾人中后期皮俯癌的效果都未得到证实，FDA 批准 IFNa 用作特别设计疾人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试制（RCT），该试制看出较高剂量 IFNa 必需该线无入院求生（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量比较较小（n = 280）且研究工作看出制剂危险适度较强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能证实 IFNa 能该线远期无转到求生（DMFS）和 OS。

该制剂共存争议的另一个主因就是其严重的危险适度主导作用严重下降了较高血压的求生数量级。期望研究工作应致力于识别受益于 IFN 疾人的亚组人群，以可能会无受益人群放弃不必要的疾人。目前为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和细菌感染型较高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在着手或已已完成的较高风险皮俯癌特别设计疾人的 III 期临床研究工作

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b折衷通过观察适度研究工作绕道OS, RFS, QoL, 危险适度稳定状态R已完成星期20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹单其则会

折衷1年较高剂量重新分配IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 危险适度

稳定状态

C

已完成星期

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

检视

3 年伊匹单其则会

折衷

临床研究工作实验

绕道

OS, RFS, QoL, 危险适度

稳定状态

F

已完成星期

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母单其则会

折衷

1 年较高剂量重新分配 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 危险适度

稳定状态

R

已完成星期

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

检视

1 年帕母单其则会

折衷

临床研究工作实验

绕道

OS, RFS

稳定状态

R

已完成星期

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹单其则会和临床研究工作实验给定纳武单其则会

折衷

1 年纳武单其则会和临床研究工作实验给定伊匹单其则会

绕道

OS, RFS

稳定状态

C

已完成星期

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

折衷

临床研究工作实验

绕道

OS, RFS, QoL, 安全适度

稳定状态

C

已完成星期

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

检视

1 年达迪罗尼或曲美替尼

折衷

临床研究工作实验

绕道

OS, RFS, 安全适度

稳定状态

C

已完成星期

2018

详见

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-介导，

OS-总求生，RFS-无入院求生，QoL-求生疾人

2) 接种

皮俯癌接种可诱导持续适度的complex质子化以制止转到。皮俯癌细胞内表述多种不同的之外上皮细胞内，最完美的接种是能包含所有之外上皮细胞内亦可上皮细胞内递呈细胞内（APC）识别并诱导合理的complex；也。早期上皮细胞内表征和诱导的complex其则会比较较弱，此时接种似乎更好地发挥主导作用。

为了让complex细胞内造成了的接种是典型的异化疾人，但制备这些接种费时内都，这给同种异体接种的广泛应用留下了自由空间。既往临床研究工作看出目前为止的同种异体接种的欠佳，有些甚至似乎无害，而complex接种前景较差，2014 年 Wilgenhof 等为了让complex树突状细胞内（DC）疾人 III/IV 期术后较高血压，6.4 年中位随访期前两天有 1/3 较高血压无疾求生且最少 50% 的较高血压存活。

3) 其则会 CTLA-4 其则会体

细胞内危险适度 T 细胞内之外上皮细胞内 4（CTLA-4）是complex若有受体胺，CTLA-4 结合 APC 能其则会 T 细胞内功能，进而削减较高血压自身的complex质子化。伊匹单其则会可以阻断 CTLA-4 主导作用，有助于 T 细胞内还原和细胞分裂。临床研究工作医师并不需要担忧伊匹单其则会的疾症，最常见的缺失质子化仅限于病症、结肠炎、内分泌该系统副质子化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹单其则会显著提较高 III-IV 期较高血压中位 OS，28.5% 的较高血压营养缺失得到了控制。因此欧洲本品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹单其则会用作 III 和 IV 期必切除皮俯癌较高血压的疾人。目前为止有数项临床研究工作仍在着手，以研究工作不同剂量伊匹单其则会针对不同依此较高血压的。

4) 其则会 PD-1 其则会体

程序适度惨死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共其则会受体。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需其则会所致的complex；也，维持complex耐受。皮俯癌细胞内表述 PD-L1 必需其则会 T 细胞内还原和细胞分裂，其则会 PD-1 其则会体必需阻断这一主导作用。

相比伊匹单其则会，其则会 PD-1 其则会体的疾症较更少再次发生但危险适度相当，主要的疾症仅限于病症、结肠炎、肝炎甚至败血症、内分泌营养缺失、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮俯危险适度质子化。

2015 年 EMA 批准其则会 PD-1 其则会体纳武单其则会和帕母单其则会用作疾人必切除的 IIIc 和 IV 期皮俯癌，翌年 FDA 批准联合广泛应用纳武单其则会和伊匹单其则会疾人中后期皮俯癌。研究工作证实纳武单其则会显著提较高 BRAF 野生型较高血压的 OS 和 PFS，随后研究团队着手了数项之外临床研究工作更为其则会 PD-1 其则会体与其则会 CTLA-4 其则会体或 IFNa 的，以及其则会 PD-1 其则会体用作可切除中后期皮俯癌较高血压的，目前为止试制仍在着手。

5) BRAF 和 MEK 胺

近 50% 的皮俯癌较高血压共存 BRAF 基因型，基因型与日照有关。触发的脂类激酶 BRAF 通过触发丝裂原还原蛋白激酶（MAPK）通路在细胞内细胞分裂中发挥关键主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路三角洲的酪氨酸激酶。

研究工作看出 BRAF 胺威罗菲尼和达迪罗尼必需其则会 III-IV 期 BRAF 基因型的较高血压造成了强烈的；也，但 6～8 年初后较高血压则会消失青霉素和营养缺失进展，这种青霉素部份是由于 BRAF 再触发或 MEK 基因型（详见布 2）。

联合广泛应用 BRAF 胺和 MEK 胺必需该线 PFS 和 OS，减小质子化率。常见的制剂副质子化仅限于结核、劳累、脱发、恶心和病症，BRAF 胺还能其则会俯破坏，如皮疹、乳胶、所致角化，甚至皮俯。

布 2 BRAF 胺再次发生青霉素的原理

上新特别设计疾人

上新特别设计疾人不仅能改善本体的准确率，还能提较高疗程切除率和暂时性控制率，其必需通过受控质子化和术后解剖着手风险评估，对上新特别设计疾人不；也的较高血压可以转用更有用的检视。较高风险皮俯癌的上新特别设计疾人还处在早期阶段，以complex疾人居多，仅限于介导、其则会 CTLA-4 其则会体、其则会 PD-1 其则会体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，之外临床研究工作仍在着手中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被批准用作疾人中后期皮俯癌。T-VEC 必需在细胞内中复制并性刺激这些细胞内造成了粒细胞内-巨噬细胞内集落性刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（上新）特别设计疾人在中后期皮俯癌的较差激起了广泛的关注，大家都在翘首渴望 III 期临床研究工作的证明结果，鉴于后期试制通过观察到的缺失事件严重影响较高血压生活数量级，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视求生数量级的风险评估。

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编辑： 汪宇慧